True Blood berlatar di dunia di mana vampir sudah “terbuka” kepada manusia, berkat penemuan darah sintetis yang memungkinkan mereka untuk hidup tanpa harus menghisap darah manusia. Di tengah situasi ini, Sookie Stackhouse, seorang pelayan bar yang memiliki kemampuan membaca pikiran, bertemu dengan seorang vampir bernama Bill Compton di Bon Temps, Louisiana. Sookie dan Bill mulai terlibat dalam hubungan yang kompleks, karena Sookie tidak hanya harus menghadapi perbedaan antara manusia dan vampir, tetapi juga bahaya dari dunia vampir yang penuh dengan konspirasi dan konflik internal.

Di dunia True Blood, selain vampir, ada banyak makhluk supernatural lainnya, seperti werewolves (manusia serigala), fae (peri), dan penyihir, yang juga harus beradaptasi dengan kehidupan bersama manusia. Sookie dan Bill terjerat dalam pertempuran politik antara berbagai kelompok vampir, termasuk organisasi vampir internasional yang disebut “The Vampire Authority”, yang berusaha untuk memerintah dunia vampir dan mengatur hubungan mereka dengan manusia. Dalam setiap musim, Sookie dan teman-temannya menghadapi ancaman baru, baik dari dalam maupun luar komunitas vampir.

Serial ini menggali tema-tema besar seperti diskriminasi, ketakutan terhadap yang berbeda, serta perjuangan untuk mendapatkan hak dan kesetaraan. Sookie sering kali berada di tengah berbagai konfrontasi, baik dengan makhluk supernatural maupun masalah pribadinya, seperti cinta segitiga dengan vampir dan manusia serigala. Dengan banyaknya aksi, intrik, dan kisah cinta yang penuh drama, True Blood menjadi salah satu serial yang memadukan horor, romansa, dan politik dalam dunia supernatural dengan cara yang unik dan kontroversial.