Salem’s Lot bercerita tentang Ben Mears, seorang penulis yang kembali ke kota kecil Salem’s Lot di Maine, tempat ia menghabiskan masa kecilnya. Ben kembali untuk menulis buku tentang rumah lama yang penuh misteri, namun begitu ia tiba, ia segera merasakan bahwa ada yang tidak beres dengan kota tersebut. Keanehan mulai terjadi ketika banyak warga kota yang mulai jatuh sakit atau menghilang tanpa jejak. Ben mencurigai bahwa ada kekuatan gelap yang menguasai kota tersebut.

Ben mulai menyelidiki lebih jauh dan menemukan bahwa penyebab semua keanehan ini adalah seorang pria bernama Kurt Barlow, yang baru saja membuka toko antik di kota itu. Barlow, yang ternyata adalah seorang vampir yang telah hidup selama ratusan tahun, berencana untuk menjadikan Salem’s Lot sebagai tempat kerajaan vampirnya. Ia mulai mengubah penduduk kota menjadi vampir dengan cara menggigit mereka, memulai serangan teror yang semakin meluas.

Bersama dengan sekelompok teman, termasuk seorang anak muda bernama Mark Petrie, Ben berusaha untuk mengungkap rahasia kekuatan Barlow dan menghentikan penyebaran wabah vampir tersebut. Setelah perjuangan panjang dan beberapa pengorbanan, Ben dan Mark akhirnya berhasil menghancurkan Barlow dan mengakhiri teror yang menyelimuti kota itu. Namun, meskipun mereka berhasil, ancaman vampir tetap ada, meninggalkan ketegangan bahwa bahaya mungkin belum sepenuhnya hilang.