Thuso Nokwanda Mbedu lahir pada 8 Juli 1991 di Pietermaritzburg, KwaZulu-Natal, Afrika Selatan. Ia tumbuh dalam lingkungan sederhana dan menemukan kecintaannya pada seni peran sejak usia muda. Thuso adalah lulusan dari University of the Witwatersrand, di mana ia mempelajari drama dan seni pertunjukan.

Mbedu mencuri perhatian dunia berkat perannya sebagai Cora dalam serial The Underground Railroad (2021), yang memberinya nominasi Emmy Award. Karakternya yang penuh kedalaman dan emosional berhasil memikat hati kritikus dan penonton. Selain itu, ia juga membintangi film The Woman King (2022) bersama Viola Davis, yang menempatkannya sebagai salah satu aktris berbakat di generasinya.