T.J. Miller memulai kariernya sebagai komedian stand-up sebelum beralih ke dunia akting. Ia dikenal karena gayanya yang eksentrik dan humor gelap yang khas. Salah satu peran terkenalnya adalah sebagai Erlich Bachman dalam serial TV Silicon Valley (2014-2019). Selain itu, Miller juga bermain dalam film-film besar seperti Deadpool (2016), di mana ia memerankan Weasel, dan Ready Player One (2018). Ia juga dikenal sebagai pengisi suara dalam film animasi seperti Big Hero 6 (2014) sebagai T.A.X.I. dan dalam The Emoji Movie (2017) sebagai Hi-5.