Dermot Mulroney lahir pada 31 Oktober 1963 di Alexandria, Virginia, Amerika Serikat. Dia tumbuh dalam lingkungan yang artistik; ayahnya adalah profesor hukum di Universitas Villanova, sementara ibunya adalah seorang ibu rumah tangga dengan minat besar dalam seni. Mulroney mulai mengeksplorasi dunia seni peran sejak usia muda dengan bergabung dalam teater sekolah. Setelah lulus dari Northwestern University dengan jurusan teater, dia memulai karier aktingnya pada 1980-an. Mulroney dikenal karena perannya dalam film My Best Friend’s Wedding (1997), The Wedding Date (2005), dan berbagai film lain yang menunjukkan kemampuannya untuk memainkan karakter kompleks. Selain menjadi aktor, ia juga seorang musisi berbakat yang sering bermain cello.