Hotel Transylvania mengisahkan tentang Count Dracula yang memiliki sebuah hotel mewah untuk monster-monster, yang terletak jauh dari jangkauan manusia. Hotel ini adalah tempat perlindungan bagi para makhluk supernatural seperti vampir, mumia, manusia serigala, dan lainnya, yang ingin berlibur tanpa takut diganggu oleh manusia. Dracula mengelola hotel ini dengan penuh cinta, terutama untuk melindungi putrinya, Mavis, yang baru berusia 118 tahun dan masih belum mengenal dunia luar. Dracula sangat khawatir tentang keselamatan Mavis dan berusaha untuk menjaga jarak antara putrinya dan manusia.

Suatu hari, seorang manusia bernama Jonathan secara tidak sengaja menemukan hotel tersebut, dan kericuhan pun terjadi. Jonathan, yang tidak mengetahui bahwa ia berada di tengah kumpulan monster, membuat para penghuni hotel panik. Dracula berusaha menyembunyikan identitas Jonathan dari para monster dan merencanakan untuk mengusirnya, tetapi Jonathan justru menarik perhatian Mavis. Mavis, yang ingin menjelajahi dunia luar, merasa tertarik pada Jonathan, yang memiliki sikap santai dan penuh keceriaan, sangat berbeda dari apa yang diajarkan ayahnya.

Seiring berjalannya waktu, Dracula mulai melihat bahwa tidak ada yang salah dengan Jonathan, dan hubungan mereka berkembang menjadi lebih baik. Dalam perjalanan penuh komedi dan kekacauan, Dracula akhirnya menyadari bahwa ia harus memberikan kebebasan kepada Mavis untuk memilih jalannya sendiri, dan bahwa ia tidak dapat terus-menerus melindunginya dari dunia luar. Hotel Transylvania mengakhiri cerita dengan pesan tentang keluarga, kebebasan, dan pentingnya menerima perbedaan, semua dibalut dengan humor dan petualangan seru.